Les grands essais des siRNA dans l’amylose et le bénéfice neurologique dans l’ATTR : Étude APPOLO

Après de premiers articles publiés sur l’efficacité biologique des SiRNA pour inhiber la synthèse de la TTR dans l’amylose héréditaire à TTR, la preuve de l’efficacité du patisiran allait être démontrée dans l’étude Appolo qui a été publiée dans le Nejm en juillet 2018 (cf. "Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis", by David Adams & al. - DOI: 10.1056/NEJMoa1716153).

Il s’agit d’un essai de phase III, randomisé, contrôlé contre placebo (en 2 :1), qui avait comme critère d’évaluation principal la modification du score de neuropathie mNIS (modified Neuropathy Impairement Score) à 18 mois.

Les autres critères d’évaluation incluaient notamment le questionnaire de qualité de vie Norfolk, la mesure d’un test de marche de 10 m adapté pour les neuropathies et la mesure du BMI modifié (BMI x Albumine) qui est un reflet de la dénutrition.

Les patients devaient pour être inclus présenter une amylose à TTR héréditaire avec atteinte neurologique.

Il faut noter que la présence d’une atteinte cardiaque n’était pas un critère d’exclusion et des analyses cardiologiques dédiées étaient pré-spécifiées dans cette population présentant une atteinte mixte, qui va représenter un peu plus de la moitié des patients inclus dans l’essai (56 %).

225 patients ont été inclus (148 traités par patisiran, 77 par placebo). L’évaluation du critère de jugement principal a retrouvé une dégradation continue de l’état neurologique des patients sous placebo, contre une stabilisation (voire une légère amélioration) du score mNIS des patients sous patisiran (Figure 1A). Dans les études d’extension, les évaluations à 30 puis à 42 mois retrouvent un maintien de cette stabilisation sous patisiran.Concernant les patients du bras placebo, leur mise sous patisiran s’est accompagnée d’une stabilisation neurologique de l’état où ils étaient lorsque le traitement a été initié (sans récupération par rapport à leur inclusion initiale dans l’étude).

Un résultat similaire a été observé pour la qualité de vie des patients mesurée par le score de Norfolk (Figure 1B). Là encore, la mise sous patisiran des patients s’étant dégradés sous placebo s’accompagne d’une stabilisation, sans toutefois pouvoir reverser la dégradation observée pendant l’essai proprement dit. Des résultats positifs étaient observés de manière similaire concernant le BMI modifié et le test de marche de 10 m ; là encore, le patisiran stabilisait les critères d’évaluation au niveau d’entrée dans l’étude alors qu’une dégradation était observée sous placebo.

L’étude des critères cardiologiques dans la population présentant un phénotype mixte fera l’objet d’une publication spécifique.

Au terme de cette étude, le patisiran a obtenu une AMM dans le traitement de l’amylose héréditaire à transthyrétine (amylose hATTR), chez les adultes atteints de polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2.

Figure 1 : Évolution des scores mNIS (score de neuropathie, A) et de Norfolk (qualité de vie, B) dans l’étude Appolo et dans sa phase d’extension

Retrouvez l'intégralité du dossier spécial "Les ARN interférents et les amyloses à transthyrétine"

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