EXPLORER-HCM : un inhibiteur de la myosine révolutionne la prise en charge de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO) !

Mis à jour le mardi 1 septembre 2020
dans
Albert Hagège

 
Auteur :
Professeur Albert Hagège, Paris
PI France pour EXPLORER-HCM

 

En direct de l'ESC Congress 2020

D'après la présentation d'Iacopo Olivotto (Florence, Italie), "EXPLORER-HCM: Efficacy and Safety of Mavacamten in Adults with Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy".

Le contexte

Le traitement des CMHO fait appel à des médicaments efficaces sur le gradient mais non validés par de grandes études (bêtabloquant, verapamil, disopyramide) ou à des thérapeutiques invasives (alcoolisations septale ou chirurgie).

EXPLORER-HCM, le plus large essai thérapeutique jamais réalisé dans la CMH (68 centres, 13 pays), est une étude de phase 3 qui a testé l’efficacité de Mavacamten (MYK-461), un nouvel inhibiteur allostérique oral de la myosine cardiaque qui réduit la contractilité en inhibant la formation excessive de ponts myosine-actine (source de l’hypercontractilité et de la diminution de compliance ventriculaire des CMH). Ces 2 anomalies ont été améliorées par le traitement dans les études précliniques et cliniques (essai de phase II PIONEER­-HCM) avec une diminution spectaculaire du gradient sous-aortique dans les formes obstructives.

La population de l'étude

EXPLORER a inclus 251 patients avec CMH symptomatiques et obstructives (gradient de repos ou provoqué par la manœuvre de Valsalva ou l’effort ≥ 50 mmHg) sous traitement médical optimal toléré, randomisés en 1:1 pour recevoir durant 30 semaines un placebo (n=128) ou Mavacamten (n=123) à la dose quotidienne initiale de 5 mg, avec possibilités d'ajustement de dose (2,5 mg - 15 mg) selon le gradient résiduel, la concentration plasmatique du médicament et la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG), paramètres évalués toutes les 2-4 semaines.

L’ajustement des doses de Mavacamten (2·5, 5, 10, ou 15 mg/j) était fait en aveugle aux semaines 8 et 14, afin de cibler l’abolition de l’obstruction (< 30 mmHg) tout en maintenant une concentration plasmatique du produit entre 350 et 700 ng/mL et avec un critère d’arrêt (transitoire) de traitement en cas de FEVG < 50%.

Étaient exclus les patients sous disopyramide (qui devait être stoppé au moins 15 jours avant inclusion) avec antécédent de syncope ou TV soutenue d’effort < 6 mois, avec QTc > 500 ms, FA paroxystique/intermittente sur l’ECG ou FA persistante ou permanente non anticoagulée depuis > 4 sem ou dont la fréquence n’était pas correctement ­contrôlée dans les 6 mois précédents, et en cas de FEVG  < 55%.

À l’inclusion, l’obstruction de repos et provoquée atteignait respectivement 52+32 et 73+32mmHg ; 92% des patients étaient sous monothérapie stable (75% sous bêtabloqueur et 17% sous inhibiteur calcique).

Les critères de jugement

Le critère composite principal d’efficacité était soit (1) une amélioration ≥1,5 mL/kg/min du pic de VO2 avec amélioration ≥1 classe NYHA, ou (2) une amélioration ≥3,0mL/kg/min du pic de VO2 sans aggravation de la classe NYHA.

Ont été également évalués (critères secondaires) l'effet de Mavacamten sur l’obstruction sous-aortique, la qualité de vie (questionnaire KCCQ-CSS) et la gravité des symptômes (questionnaires HCMSQ-SoB), les modifications des indices échographiques, des taux de biomarqueurs circulants, et du rythme cardiaque (Holter ECG).

Une efficacité spectaculaire

Ce sont 37% des patients sous Mavacamten (vs. 17% sous placebo) qui ont atteint le critère primaire d’efficacité (p=0,0005) avec, sous Mavacamten, une réduction importante de l’obstruction post-effort (-48 [86 à 38] vs. -11 [84 à 73] mmHg sous placebo, p<0,0001), une augmentation importante du pic de VO2 (+1,4 vs. -0.1 mL/kg/mn sous placebo, p=0,0006), et une amélioration marquée des symptômes (50% des patients devenant asymptomatiques sous Mavacamten vs. 21% sous placebo) et des indices de qualité de vie (KCCQ-CSS +9·1 ; HCMSQ-SoB –1,8, p<0,0001) ; de plus, deux fois plus de patients se sont améliorés d’au moins 1 classe NYHA (80 vs. 40 sous placebo, p<0,0001).

La diminution des taux de biomarqueurs est rapide et soutenue, avec en fin d’étude des réductions des taux de NT­-proBNP et Troponine US supérieures de 80% et 41%, respectivement, sous Mavacamten versus placebo, des effets déjà notés dans MAVERICK-­HCM chez les patients non ­obstructifs, suggérant que la diminution de l’obstruction n’est pas la seule explication à ces réductions.

Une tolérance comparable au placebo

Ce sont 98% des patients sous traitement qui ont terminé l'étude et aucun abandon de traitement n'était dû à une diminution de FEVG ou à de l'insuffisance cardiaque. Les taux d'événements indésirables, indésirables graves et indésirables cardiaques, y compris fibrillation auriculaire, sont comparables sous Mavacamten et placebo. Les résultats des Holter ECG systématiques étaient similaires dans les 2 groupes et aucun cas de mort subite n’a été constaté.

La réduction de FEVG ( que l’on pouvait craindre vu le mécanisme d’action du produit - est en moyenne de 3,9% sous Mavacamten vs. -0,01% sous placebo ; 7 patients sous Mavacamten ont vu leur FEVG diminuer sous le seuil des 50% (vs. 2 sous placebo), diminution toujours réversible à la diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement.

Une révolution thérapeutique dans la CMHO

Mavacamten fait disparaître complètement l’obstruction d’effort (gradient < 30 mmHg) dans 57% des cas et diminue le gradient sous le seuil de 50 mmHg (à partir duquel on discute une ablation septale) dans 74% des cas. Une réponse complète (gradient < 30 mmHg  et classe NYHA I) est obtenue dans 27% des cas sous Mavacamten (vs. < 1% sous placebo).

L’efficacité et la tolérance à long terme de Mavacamten est actuellement étudiée dans l’essai MAVA-­LTE et les patients sous disopyramide ou en classe IV sont actuellement inclus dans l’essai VALOR­-HCM.

L’effet thérapeutique de Mavacamten est spectaculairement démontré sur tous les critères d'évaluation, primaires comme secondaires, et la diminution du gradient est rapide et soutenue, en faisant une alternative probable à l’ablation septale.

Bref, une révolution thérapeutique majeure dans la CMH, ce qui n’était pas arrivé depuis plus de 20 ans !

Figure 1 : Efficacité / tolérance de Mavacamten (en rouge vs. placebo en bleu)

 

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