EMPEROR-Reduced : un antidiabétique inhibiteur SGLT2, l’empagliflozine, devient incontournable pour traiter l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée, même en l’absence de diabète !

Publié le samedi 29 août 2020
dans

Auteur :
Thomas Barbe
Membre du Collège des Cardiologues en Formation, Rouen.

Relecture : Professeur Albert Hagège, Paris

En direct de l'ESC Congress 2020

D'après la présentation de Milton Packer (Dallas, États-Unis), "EMPEROR-Reduced: Empagliflozin in Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction, With and Without Diabetes".

Messages clés

Dans l’insuffisance cardiaque (IC) à FEVG altérée (<40%), avec ou sans diabète, l’adjonction d’empagliflozine, un inhibiteur SGLT2, au traitement recommandé de l’IC entraîne une diminution de 25% des décès cardiovasculaires ou hospitalisations pour IC, de 30% des hospitalisations pour IC, et de 50% des évènements rénaux majeurs (dialyse, transplantation rénale, ou réduction importante du DFG). Cet effet bénéfique est plus marqué chez les patients les plus sévères (avec FEVG plus basse et NT-pro-BNP plus augmenté) et ce de manière indépendante de leur statut diabétique.

Contexte

On sait que les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose 2 (iSGLT2) diminuent de 30 à 35% les hospitalisations pour IC avec un effet néphroprotecteur chez les patients diabétiques de type 2, comme l’ont montré de larges études randomisées contrôlées contre placebo (EMPA-REG OUTCOME avec l’empagliflozine (1), CANVAS avec la canagliflozine (2), et DECLARE TIMI 58 avec la dapagliflozine (3)), avec un effet particulièrement marqué en cas de FEVG basse (<30%). Ces mêmes études ont permis de montrer, que le risque de progression de la néphropathie était diminué de l’ordre de 35 à 50% sous iSGLT2 comparativement au placebo.

Cet effet protecteur cardio-rénal n’est pas expliqué par la seule diminution de la glycémie et les autres antidiabétiques ne partagent pas cette particularité malgré leur efficacité parfois plus importante sur la glycémie.

Les recommandations ESC 2019 concernant la prise en charge du diabète préconisent les iSGLT2 en 1ère intention chez le diabétique à haut risque cardiovasculaire ou en prévention secondaire, avec un bénéfice souligné chez le patient à haut risque d’insuffisance cardiaque (4).

Enfin l’étude DAPA-HF (5) a montré que la dapagliflozine permettait de réduire le risque d’aggravation d’une insuffisance cardiaque préexistante (hospitalisations ou utilisation de diurétique intra-veineux), et la mortalité cardiovasculaire des patients insuffisants cardiaques à FEVG altérée, et ce qu’ils soient diabétiques ou pas.

L’objectif de EMPEROR-Reduced est d’évaluer l’efficacité de l’empagliflozine chez les patients IC à FEVG altérée, notamment chez les patients les plus sévères et ce, de manière indépendante de leur statut diabétique.

Principe de l'étude/Méthodologie

Il s’agit d’une étude multicentrique internationale (520 centres dans 20 pays), double aveugle contre placebo, ayant inclus 3730 patients insuffisants cardiaques symptomatiques (NYHA II-IV) à une FEVG altérée (<40%).

L’objectif était en particulier d’étudier l’effet de l’empagliflozine chez les patients les plus graves, raison pour laquelle les patients avec FEVG entre 30-40% n’étaient inclus qu’en cas d’hospitalisation récente pour IC (<1 an) et/ou de NT pro BNP>1000pg/mL ou >2500ng/mL selon que la FEVG était entre 31-35% et 36-40% respectivement ; ces seuils de NT-pro-BNP étaient doublés en cas de FA. En cas de FEVG inférieur à 30%, le seuil utilisé de NT-pro-BNP était de 600pg/mL.

Les patients ont été randomisés en 1 : 1 pour recevoir empagliflozine (10mg, une fois/jour) ou placebo en addition au traitement recommandé actuellement dans l’IC à FEVG altérée. Cette dose d’empagliflozine a montré son efficacité chez le patient diabétique dans EMPA-REG OUTCOME (1), avec diminution du risque de décès cardio-vasculaire ou d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

Le critère de jugement principal était un critère composite associant décès cardiovasculaires ou hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque. Le premier critère de jugement secondaire était le nombre d’hospitalisations pour IC (premier épisode ou récidives). Le deuxième critère de jugement secondaire était la diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG).

Résultats principaux

A l’inclusion, les caractéristiques des patients étaient similaires dans les 2 groupes empaglifozine et placebo avec environ 50% de patients diabétiques, une FEVG moyenne de 27%, et un équilibre entre les causes ischémiques et non ischémiques. Le débit de filtration glomérulaire était en moyenne de 62ml/min/m2. Enfin, 88% des patients étaient sous inhibiteurs du système rénine angiotensine dont 20% sous sacubitril/valsartan, 71% sous anti-aldostérone, 94% sous betabloquant ; 31% avaient un DAI et 12% une resynchronisation.

Critère de jugement principal (Fig 1)

Après un suivi médian de 16 mois, le critère de jugement principal composite est survenu chez 361 des 1863 patients sous empagliflozine (19,4%) versus 462 des 1867 patients sous placebo (24,7%), soit une diminution de 25% du risque de survenue de cet évènement (p<0.0001). Il faut traiter 19 patients pour éviter l’apparition du critère de jugement principal chez un patient. Cet effet bénéfique est noté chez le diabétique comme chez le non diabétique et est plus marqué chez les patients sous sacubitril / valsartan versus les patients sous IEC/ARAII.

Critères de jugement secondaires  

L’empagliflozine entraine une baisse de 31% du nombre total d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque (p<0.001) (Fig 2), avec une diminution plus marquée du taux de NP-pro-BNP sous empagliflozine (-244 vs. -141 sous placebo).

En parallèle, il existe une diminution du DFG moins marquée (-0.55 vs. -2.28ml/min/1.73m² par an, p<0.001) (Fig 3) et moitié moins d’évènements rénaux (dialyse, transplantation rénale ou détérioration importante du DFG) (1.6% versus 3.1% sous placebo , p<.01)(Fig 4).

La sécurité et la tolérance du traitement sont satisfaisantes, sans alerte particulière en termes d’hypoglycémie, de fracture ou d’amputation de membres (effets indésirables rapportés dans des études précédentes avec d’autres produits similaires) (6).

Enfin, comme attendu, on ne retrouve pas les effets indésirables classiques des traitements de l’IC (hypotension, dysfonction rénale, déshydratation bradycardie, hyperkaliémie) sous empaglifozine, mais il est rapporté des infections génitales non compliquées plus fréquentes avec l'empagliflozine (1.3% vs 0.4%).

Discussion

Ainsi, cet inhibiteur SGLT2 diminue de 25% des décès cardiovasculaires et hospitalisations pour IC chez l’insuffisant cardiaque à FEVG altérée, diabétique ou pas. Dans cette étude avec l’empaglifozine,  comparativement à DAPA-HF(5) menée avec la dapaglifozine, les patients sont plus sévères, avec une FEVG plus altérée (27% vs 31%), un NT-pro-BNP plus élevé (1906 vs 1428pg/mL), et plus souvent sous sacubitril / valsartan (20% vs 10%). Les bénéfices des iSGLT2 sont retrouvés donc également chez les patients les plus graves.

Par ailleurs, cette étude confirme le bénéfice rénal mis en évidence précédemment avec cette classe thérapeutique et confirme la sécurité de cette classe thérapeutique.

Conclusion

Les résultats de cette étude font entrer de manière définitive – et les recommandations à venir vont intégrer ces données - les inhibiteurs SGLT2 dans l’arsenal thérapeutique de l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée, au même titre que les bétabloquants, les IEC et le sacubitril/vasartan, et les antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes, et ce quel que soit le statut diabétique, et l’empaglifozine démontre de manière claire son bénéfice indiscutable chez les patients les plus sévères.

Figures clés

Incidence cumulée du critère de jugement principal dans le groupe empagliflozine vs placebo

Fig 1 : Incidence cumulée du critère de jugement principal dans le groupe empagliflozine vs placebo

Incidence cumulée du total d’hospitalisation pour IC dans le groupe empagliflozine vs placebo

Fig 2 : Incidence cumulée du total d’hospitalisation pour IC dans le groupe empagliflozine vs placebo

Diminution du DFG en fonction du temps dans le groupe empagliflozine vs placebo (CKD-EPI)

Fig 3 : Diminution du DFG en fonction du temps dans le groupe empagliflozine vs placebo (CKD-EPI)

Incidence cumulée du critère composite d’évènements rénaux (dialyse, transplantation rénale ou détérioration important du DFG) dans le groupe empagliflozine vs placebo

Fig 4 : Incidence cumulée du critère composite d’évènements rénaux (dialyse, transplantation rénale ou détérioration important du DFG) dans le groupe empagliflozine vs placebo.

Références bibliographiques

  1. Zinman B, Inzucchi SE, Lachin JM, Wanner C, Ferrari R, Fitchett D, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOMETM). Cardiovasc Diabetol. 19 juin 2014;13(1):102.
  2. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 17 août 2017;377(7):644‑57.
  3. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 24 janv 2019;380(4):347‑57.
  4. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Rev Esp Cardiol Engl Ed. mai 2020;73(5):404.
  5. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Langkilde AM, et al. A trial to evaluate the effect of the sodium–glucose co‐transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA‐HF). Eur J Heart Fail. mai 2019;21(5):665‑75.
  6. Donnan JR, Grandy CA, Chibrikov E, Marra CA, Aubrey-Bassler K, Johnston K, et al. Comparative safety of the sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. janv 2019;9(1):e022577.

Pour en savoir plus, consultez les résultats détaillés en langue anglaise publiés lors de l'ESC 2020 : "EMPEROR-Reduced: Empagliflozin in Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction, With and Without Diabetes".

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