Effets des anti-SGLT2 dans l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée selon le statut diabétique

Mis à jour le vendredi 2 octobre 2020
dans
Antonin Trimaille

Auteur :
Antonin Trimaille
Membre du Collège des Cardiologues en Formation, Strasbourg.
 
Relecture : Professeur Albert Hagège, Paris

EASD 2020
En direct de l'EASD Congress 2020

D'après la présentation de Stefen Anker (Berlin, Allemagne), "Empagliflozin for chronic heart failure and a reduced ejection fraction in patients with and without diabetes: analysis of patients with and without diabetes". 

Messages clés

  • L’empagliflozine a permis une diminution de la mortalité cardiovasculaire et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez des patients avec insuffisance cardiaque à FEVG altérée dans l’étude EMPEROR-Reduced ;
  • L’analyse de l’influence du statut diabétique des patients montrent que celui-ci n’a pas eu d’impact sur la réduction du critère de jugement principal composite associant mortalité cardiovasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque obtenue par l’empagliflozine ;
  • De même, l’efficacité de l’empagliflozine dans la réduction du déclin de la fonction rénale était similaire chez le diabétique et le non diabétique, tout comme le profil d’effets indésirables ;
  • Ainsi, l’utilisation de l’empagliflozine dans le traitement de l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée ne devrait pas dépendre du statut glycémique des patients.

Introduction

Chez le patient diabétique de type 2, l’insuffisance cardiaque est la complication cardiovasculaire la plus grave et la plus fréquente. Plusieurs études ont montré l’efficacité des inhibiteurs du cotransport sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) dans la réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques de type 2 : EMPAREG-OUTCOME avec l’empagliflozine (2), CANVAS avec la canagliflozine (3) et DECLARE-TIMI-58 avec la dapagliflozine (4). Il faut noter que cet effet bénéfique des iSGLT2 survient de manière indépendante de la baisse de la glycémie obtenue avec ces médicaments. Les guidelines 2019 de l’ESC concernant la prise en charge cardiovasculaire du diabète ont recommandé la prescription d’iSGLT2 en 1ère intention chez le patient diabétique à haut risque cardiovasculaire ou en prévention secondaire (5).

Chez les patients avec insuffisance cardiaque à FEVG altérée avec ou sans diabète, la dapagliflozine a permis d’obtenir une diminution du risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque et de la mortalité cardiovasculaire dans l’étude DAPA-HF (6). L’objectif de l’essai EMPEROR-Reduced était d’évaluer l’efficacité de l’empagliflozine chez les patients avec une insuffisance cardiaque à FEVG altérée, diabétiques ou non. L’objectif de cette étude était d’effectuer une analyse de l’impact du statut diabétique des patients inclus dans l’étude EMPEROR-Reduced sur les événements cardiovasculaires.

Principe de l’étude

L’étude EMPEROR-Reduced est une étude randomisée, multicentrique internationale (520 centres dans 20 pays) en double aveugle contre placebo. Les patients éligibles étaient les insuffisants cardiaques avec une FEVG < 40% et symptomatiques en classe II à IV de la NYHA. Les patients avec une FEVG compris entre 30 et 40% ne pouvaient être inclus qu’en cas d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans l’année précédant l’inclusion et/ou en présence d’un NT pro BNP > 1000 pg/mL si la FEVG était comprise entre 31 et 35% ou > 2500 pg/mL si la FEVG était compris entre 36 et 40% (les seuils de NT-pro-BNP étant doublés en cas de fibrillation atriale associée). En cas de FEVG inférieur à 30%, le seuil utilisé de NT-proBNP était de 600 pg/mL.

Les patients ont été randomisés en 1:1 pour recevoir 10 mg x1/jour d’empagliflozine ou un placebo en sus des traitements recommandés dans l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée.

Le critère de jugement principal était un critère composite associant décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque. Le premier critère de jugement secondaire était le nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque et le second était la diminution du DFG. Un critère composite rénal était également défini et associait la survenue d’une nécessité de dialyse ou de transplantation rénale, ou une réduction du DFG d’au moins 40%.

Le diabète a été défini par une HbA1c ≥ 6.5% ou un diagnostic posé par un investigateur de l’étude. Le prédiabète a été défini comme l’absence d’antécédent de diabète ou d’HbA1c ≥ 6.5% et une HbA1c à l’inclusion entre 5.7 et 6.5%.

Résultats

Caractéristiques de base des patients

Parmi les 3730 patients inclus dans l’étude, 1856 étaient diabétiques et 1874 étaient non diabétiques. Les caractéristiques de base des patients stratifiés selon le statut diabétique étaient globalement similaires avec un âge moyen de 67 ans, un quart de femmes, une FEVG moyenne à 27% et un DFG à 62 mL/min/1.73m2 (Tableau 1). L’HbA1c moyenne des patients non diabétiques était de 5.7% alors que celle des diabétiques était de 7.4%. Les traitements de l’insuffisance cardiaque étaient similaires dans les deux groupes de patients.

Tableau 1 : caractéristiques de base des patients de l'étude EMPEROR-Reduced stratifiés selon le statut diabétique.

Événements cardiovasculaires selon le statut diabétique

Par rapport aux patients avec prédiabète ou sans anomalie glycémique, la présence d’un diabète était associée à une survenue plus fréquente du critère de jugement principal associant mortalité cardiovasculaire ou hospitalisations pour insuffisance cardiaque que la (Figure 1).

 

Figure 1 : survenue du critère de jugement principal selon la présence d'un diabète, la présence d'un prédiabète ou l'absence de trouble de régulation de la glycémie.

L’empagliflozine a permis une réduction de la survenue du critère de jugement principal quel que soit le statut diabétique du patient et avec une amplitude d’efficacité similaire (Figure 2). Comme dans la population globale de l’étude, le résultat positif sur le critère de jugement principal était principalement le fait d’une réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les diabétiques comme chez les non diabétiques, alors que la mortalité cardiovasculaire était similaire dans le groupe Placebo et dans le groupe Empagliflozine. De plus, il est important de noter que l’HbA1c à l’inclusion n’avait aucune influence sur l’effet de l’empagliflozine sur le critère de jugement principal.

 

Figure 2 : survenue du critère de jugement principal dans les groupes Placebo et Empagliflozine selon le statut diabétique des patients.

L’empagliflozine a permis une réduction du nombre total d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque similaire chez les patients diabétiques et non diabétiques bien que la significativité n’ait été atteinte que dans le groupe de patients diabétiques (Figure 3).

Figure 3 : nombre total d’hospitalisations dans les groupes Placebo et Empagliflozine selon le statut diabétique des patients.

Évolution de la fonction rénale selon le statut diabétique

Les patients diabétiques ont eu une diminution du DFG plus importante au cours du suivi (-2.9 mL/min/1.73m2/an) que les patients prédiabétiques (-1.7 mL/min/1.73m2/an) ou sans trouble de régulation de la glycémie (-1.8 mL/min/1.73m2/an). L’impact positif de l’empagliflozine sur la réduction de la diminution de la fonction rénale au cours du suivi a été similaire chez les patients diabétiques et chez les patients non diabétiques (Figure 4).

 

Figure 4.

Figure 4 : évolution de la fonction rénale dans les groupes Placebo et Empagliflozine selon le statut diabétique des patients.

L’empagliflozine a entraîné une réduction du déclin de la fonction rénale au cours du suivi et l’amplitude de cet effet n’était pas influencé par le statut diabétique du patient. De plus, l’empagliflozine avait une efficacité similaire quel que soit le statut diabétique dans la réduction du critère composite rénal associant la survenue d’une nécessité de dialyse ou de transplantation rénale, ou une réduction du DFG d’au moins 40% (Figure 5).

Figure 5 : survenue du critère composite rénal dans les groupes Placebo et Empagliflozine selon le statut diabétique des patients.

Effets métaboliques et biologiques du statut diabétique

L’empagliflozine a entraîné une réduction de l’HbA1c des patients diabétiques (-0.16%) mais pas des patients prédiabétiques (-0.02%) ni des patients sans trouble de régulation de la glycémie (0.00%). L’effet de l’empagliflozine sur le NT-pro-BNP, sur le poids et sur la pression artérielle systolique a été similaire quel que soit le statut diabétique des patients (Tableau 2).

Tableau 2 : évolution de l'hémoglobine, du NT-pro-BNP du poids et de la pression artérielle systolique dans les deux groupes selon le statut diabétique.

Profil de sécurité de l’empagliflozine selon le statut diabétique

Le profil des effets indésirables de l’empagliflozine a été similaire chez les patients diabétiques et non diabétiques sans excès d’hypotension artérielle, d’hypoglycémie ou d’amputation des membres inférieurs en comparaison avec le placebo. De plus, aucun cas d’acidocétose ni cas d’hypoglycémie sévère chez les patients non diabétiques n’a été observé.

Conclusion

Bien que les patients diabétiques avec une insuffisance cardiaque à FEVG altérée soient à risque augmenté d’événements cardiovasculaires et rénaux, l’empagliflozine réduit le risque de survenue d’un décès d’origine cardiovasculaire ou d’une hospitalisation pour insuffisance cardiaque et diminue le déclin de la fonction rénal avec les mêmes amplitudes quel que soit le statut diabétique. De plus, l’empagliflozine ne réduit l’HbA1c que chez les patients diabétiques et n’entraînent pas d’hypoglycémie ou d’autres effets indésirables chez les patients non diabétiques. Ainsi, l’utilisation de l’empagliflozine dans le traitement de l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée ne devrait pas dépendre du statut glycémique des patients.

Références bibliographiques

  1. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2022190
  2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–28. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
  3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J MeD 2017;377:644–57. DOI: 10.1056/NEJMoa1611925
  4. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–57. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389
  5. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020;41:255–323. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz486
  6. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019;381:1995–2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303

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