DAPA-CKD : la dapaglifozin un nouvel allié dans le traitement de l’insuffisance rénale chronique ?

Mis à jour le mercredi 2 septembre 2020
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Auteur :
Nissim Grinberg - @nissim_gr
Membre du Collège des Cardiologues en Formation, Paris.

Relecture : Professeur Atul Pathak, Monaco

En direct de l'ESC Congress 2020

D’après la présentation d'Hiddo Heerspink (Groningen, Pays-Bas), "DAPA-CKD - Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease".

Messages clés

  • Les patients suivis pour une insuffisance rénale chronique sont à haut risque d’évènements cardiovasculaires et rénaux. Les antidiabétiques oraux de type inhibiteur SGLT2 ont déjà montré leur supériorité pour la prise en charge du risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques (Guidelines Diabète 2019) et de l’insuffisance cardiaque indépendamment du statut diabétique de type 2 (DAPA-HF lors ESC 2019).
  • DAPA-CKD démontre l’effet de la dapaglifozin sur la réduction du nombre d’évènements cardio-vasculaires et rénaux ainsi que sur la prévention de la dégradation de la fonction rénale chez les patients insuffisants rénaux chroniques indépendamment du statut diabétique de type 2.

Introduction

Trois larges études randomisées contrôlées contre placebo menées récemment ont démontré le bénéfice des inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose 2 (iSGLT2) dans la diminution de la mortalité et du nombre d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques de type 2 (EMPA-REG OUTCOME avec l’empagliflozine (1), CANVAS avec la canagliflozine (2), et DECLARE TIMI 58 avec la dapagliflozine (3)). Ces bénéfices cardio-vasculaires s’accompagnent d’une réduction de la progression de la néphropathie comme le souligne l’étude CREDENCE avec la canaglifozine (4).

Ces effets semblent incomplètement expliqués par la réduction de la glycémie eu égard des bénéfices apportés par la dapaglifozin chez les patients insuffisants cardiaques qu’ils soient diabétiques ou non. (étude DAPA-HF (5)).

L’étude DAPA-CKD cherche à démontrer les bénéfices de la dapaglifozin contre placebo sur le nombre d’évènements cardio-vasculaires et rénaux de façon indépendante du statut diabétique.

Méthodes

DAPA -CKD est une étude multicentrique internationale (386 centres dans 21 pays) en double aveugle contre placebo. Les patients ont été randomisés en 1 : 1 pour recevoir dapaglifozin (10mg, une fois/jour) ou placebo en complément du traitement recommandé actuellement dans l’insuffisance rénale chronique (i.e IEC ou ARA2).

 Figure 1 - Design de l’étude

Le critère de jugement principal était un critère composite associant une dégradation de la fonction rénale (définie comme une diminution de ≥50% du DFG confirmée après ≥28 jours), une insuffisance rénale terminale (DFG<15 mL/mn/1,73m2, nécessité de dialyse ou de transplantation confirmée après ≥28jours) ou le décès d’origine cardio-vasculaire ou rénal.

Les critères de jugement secondaires étaient de façon indépendante et dans l’ordre hiérarchique : une dégradation de ≥50% du DFG confirmée à ≥28 jours, une insuffisance rénale terminale (DFG<15 mL/mn/1,73m2, nécessité de dialyse ou de transplantation confirmée après ≥28jours), un décès d’origine rénal, un décès d’origine cardio-vasculaire ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, un décès toutes causes confondues.

Résultats

L’étude a inclus 4 304 patients majeurs, insuffisants rénaux (DFG ≥ 25 et ≤75 mL/mn/1,73m2), dont le ratio albuminurie/créatininurie était ≥200mg/g et ≤5000mg/g et qui recevaient un IEC ou un ARA2 à dose maximum tolérée depuis au moins 4 semaines. La moyenne d’âge était de 61,8 ans et 66,9% étaient des hommes. 2 906 (67.5%) patients avaient un diabète de type 2.

Concernant le critère de jugement principal, après un suivi médian de 2,4 ans, l’étude DAPA-CDK a été stoppée prématurément à cause de la supériorité de la dapaglifozin par rapport au groupe placebo.

Il y a eu 197 événements avec la dapaglifozin contre 312 avec placebo soit une réduction de risque relatif de 39% (p=0,000000028) correspondant à un nombre de sujets à traiter de 19.

Cette réduction de risque est retrouvée aussi bien chez les sujets diabétiques que non diabétiques.

Figure 2 – Incidence cumulée du critère de jugement principal dans le groupe dapaglifozin vs placebo

Concernant les critères de jugement secondaires, la dapaglifozin réduit le risque relatif de dégradation de la fonction rénale (diminution ≥50% du DFG, insuffisance rénale terminale) et de mortalité rénale de 44% (p<0.0001). La réduction du risque relatif est de 34% (p<0.0001) concernant la nécessité d’une dialyse, d’une transplantation et de la mortalité rénale, de 29% (p=0.0089) pour le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et de décès cardio-vasculaires et de 31% concernant le risque de décès toutes causes confondues.

Concernant la tolérance et la sécurité du médicament, la proportion de patients ayant expérimenté des effets indésirables graves ou sortis de l’étude à cause d’évènements indésirables n’était pas différente entre la dapaglifozin et le groupe placebo (respectivement 5,5% vs 5,7% et 29,5% vs 33,9%)

De façon notable les alertes concernant les hypoglycémies sévères, les fractures, les amputations, les décompensations acido-cétosiques et l’excès de déplétion sont comparables dans les deux groupes.

Discussion

L’étude DAPA-CKD s’inscrit dans la lignée des études récentes démontrant les effets positifs des inhSGLT2 sur les évènements cardio-vasculaires et rénaux.

Après l’étude CREDENCE, l’étude EMPA-KIDNEY (en cours) viendra probablement corroborer ces résultats en apportant des informations complémentaires sur un spectre plus élargi de patients.

Ces trois études permettront de dessiner les lignes de l’utilisation des iSGLT2 dans l’arsenal thérapeutique des patients insuffisants rénaux et chez les patients ayant l’IR comme comorbidité ( patients diabétiques, insuffisants cardiaques...)

L’étude DAPA-CKD est la première à démontrer les bénéfices en terme de néphroprotection des iSGLT2 chez les patients à tous les stades de l’insuffisance rénale, en complément d’une thérapeutique médicamenteuse optimale de blocage du SRAA quel que soit le statut diabétique.

La dapaglifozin présente donc une efficacité rapide avec un profil de sécurité satisfaisant faisant de ce médicament un candidat très sérieux pour la prise en charge des patients insuffisants rénaux en complément des thérapeutiques actuellement recommandées.

Référence Bibliographique

(1)    Zinman B, Inzucchi SE, Lachin JM, Wanner C, Ferrari R, Fitchett D, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOMETM). Cardiovasc Diabetol. 19 juin 2014;13(1):102.

(2)    Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 17 août 2017;377(7):644‑57.

(3)    Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 24 janv 2019;380(4):347‑57.

(4)    Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy.NEngl JMed 2019; 380: 2295–2306

(5)    McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Langkilde AM, et al. A trial to evaluate the effect of the sodium–glucose co‐transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA‐HF). Eur J Heart Fail. mai 2019;21(5):665‑75.

 

Pour en savoir plus, consultez les résultats détaillés en langue anglaise publiés lors de l'ESC 2020 : "DAPA-CKD - Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease".

Toute l'actualité de l'ESC 2020

 

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