Correction de la carence martiale par fer intraveineux : les preuves de l’efficacité clinique et sa place dans les recommandations internationales

Publié le lundi 29 novembre 2021
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Damien Logeart

Pr Damien Logeart
Cardiologue - Praticien hospitalier
Hôpital Lariboisière, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Université de Paris
Paris

A partir de 2009, plusieurs essais randomisés contrôlés ont montré que la correction de la carence martiale par carboxymaltose ferrique injectable améliorait les capacités fonctionnelles des insuffisants cardiaques. Plus récemment, l’essai AFFIRM-AHF a démontré que son utilisation au cours d’une hospitalisation pour décompensation diminuait le risque de réhospitalisations précoces. Son usage est recommandé, que ce soit en ambulatoire ou lors d’une décompensation.

A- Démonstration d’un bénéfice sur les symptômes et la capacité fonctionnelle

Intuitivement, on pourrait s'attendre à ce que la supplémentation orale devienne le traitement de première intention chez les patients carencés en fer avec insuffisance cardiaque. Cependant, l’essai randomisé IRONOUT HF a rapporté que dans cette population, la supplémentation orale en fer (polysaccharide ferrique 200 mg/j) pendant 16 semaines ne corrigeait que très partiellement la carence (ferritinémie + 11.3ng/ml, p = 0.06 par rapport au placebo) et n’améliorait pas la capacité d'exercice par rapport au placebo1. Les raisons de ce manque d’efficacité ont été précisées dans le 1er chapitre.

En revanche, le fer intraveineux permet une correction optimale de la carence. A partir de là, plusieurs études avec du carboxymaltose ferrique intraveineux ont cherché à démontrer le bénéfice clinique d’une telle correction dans l’insuffisance cardiaque, que les patients soient ou non anémiques.

La définition de la carence martiale avait été fixée dès la première étude à la présence d’une ferritinémie ≤ 100µg/l ou ferritinémie 101-299 µg/l avec CST ≤ 20 %. La table 1 résume les principales données des 3 premières études randomisées, publiées en 2009 puis 2015 et 2017, qui ont démontré que la correction de la carence martiale améliorait les symptômes et la capacité fonctionnelle des insuffisants cardiaques ambulatoires avec FEVG ≤ 45 %. Le bénéfice était observé indépendamment du taux d’hémoglobine qui était en moyenne autour de 12 g/dL dans ces études.

Les résultats cohérents de ces études avaient été reconnus par les sociétés européennes et américaines de cardiologie, qui recommandaient, dès 2016, d'envisager le fer intraveineux chez les patients symptomatiques avec FEVG altérée et carence martiale, pour diminuer les symptômes et améliorer la capacité d'exercice et la qualité de vie.

Table 1 : principaux résultats des 3 études ayant testé le caroxymaltose ferrique sur la capacité fonctionnelle de patients insuffisants cardiaques ambulatoires et stables, avec FEVG réduite.

  FAIR-HF2 CONFIRM-HF3 EFFECT-HF4
Type d’insuffisance cardiaque NYHA2 et FEVG < 40% ou NYHA3 et FEVG < 45% NYHA 2 ou 3, FEVG < 45% NYHA2 ou 3, FEVG < 45 %
Définition de la CM Ferritinémie <100 ng/mL ou 100–299 ng/mL avec CST < 20 %
Type d’étude Carboxymaltose ferrique versus placebo versus traitement standard
Nombre de patients 304 / 155 152 / 152 86 / 86
Durée de l’étude 24 semaines 52 semaines 24 semaines
Critère principal de jugement et résultats

Auto-evaluation : OR 2,51 pour amélioration.

Variation de NYHA : OR 2,40 pour amélioration de NYHA 1 classe.

Variation du test de marche de 6min : amélioration de 33 +11 m (p = 0.002).

Variation du pic de VO2 :

-0.16 versus -1.19 mL/min/kg (p = 0.020).

B- Bénéfice également sur le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque

A côté des bénéfices fonctionnels, la question centrale était de savoir si ce traitement avait aussi un impact sur un critère plus « dur » de morbi-mortalité. Une méta-analyse5 des données individuelles des patients inclus dans les 3 essais précédemment cités a rapporté que le traitement par carboxymaltose ferrique intraveineux était associé à réduction du composite décès toutes causes ou hospitalisations cardiovasculaire, et du composite décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour aggravation de l'IC, mais il n’y avait pas impact sur la mortalité toutes causes confondues ou cardiovasculaire.

À ce jour, le seul essai publié qui a testé directement l’hypothèse d’un bénéfice sur la morbi-mortalité est AFFIRM-AHF6. Cet essai avait pour particularité de s’intéresser aux patients hospitalisés pour décompensation, population chez qui le risque de réhospitalisations est le plus fort et chez qui la carence martiale est la plus fréquente.

AFFIRM-AHF était un essai randomisé, qui a comparé en double aveugle le carboxymaltose ferrique intraveineux contre placebo chez des patients insuffisants cardiaques hospitalisés pour une décompensation et ayant une carence martiale. La définition de la carence était identique aux études précédentes. La FEVG devait être ≤ 50%. L’étude a randomisé 1 132 patients, après stabilisation hémodynamique, mais avant la sortie de l'hôpital, pour recevoir des intraveineuses de carboxymaltose ferrique ou de placebo, avant la sortie, éventuellement répétées à 6, 12 et 24 semaines en fonction des bilans biologiques de contrôle. Le critère de jugement principal était un critère composite du nombre total de réhospitalisations et de décès d'origine cardiovasculaire évalué à 52 semaines après la randomisation. La plupart des patients avaient une insuffisance cardiaque déjà connue avant la décompensation, la FEVG moyenne était de 33 %, mais 32 % des patients avaient une FEVG entre 40 et 50 %. Le taux d’hémoglobine moyen était de 12,2 g/dL et donc environ 45 % des patients n’avaient pas d’anémie.

Le traitement par carboxymaltose ferrique a diminué de 21 % le risque de ce critère principal, juste en dessous de la signification statistique conventionnelle (table 2). Le nombre total d'hospitalisations pour IC était significativement diminué de 26 % dans le groupe fer par rapport au groupe placebo (32 versus 43 hospitalisations / 100 patients / an). En revanche il n'y avait pas de différence pour la mortalité cardiovasculaire entre les 2 groupes.

Cet essai avait été en partie réalisé pendant l’épidémie Covid, avec notamment une période de confinement dans la plupart des pays, ce qui pouvait biaiser le suivi de ces patients, et donc les résultats. Il avait donc été réalisé une étude ne prenant en compte que la première partie du suivi avant Covid (tous les patients avaient été inclus avant le début de l’épidémie). Dans ce cas, les résultats sur le critère principal devenaient significatifs (table 2).

Il existe encore un besoin d’essais cliniques supplémentaires qui soient suffisamment puissants pour évaluer les résultats de la supplémentation en fer sur des critères durs. Actuellement, il y a essentiellement 3 essais en cours dans l’insuffisance cardiaque à FE réduite, deux essais randomisés comparant carboxymaltose ferrique au placebo - HEART-FID (NCT03037931) et FAIR-HF2 (NCT03036462), et un avec de l’isomaltose ferrique -IRONMAN (NCT02642562). HEART-FID semble le plus important et a prévu d’inclure 3 014 patients avec une insuffisance cardiaque ambulatoire, stable sous traitement optimisé, avec FEVG ≤ 40 %. Le critère d'évaluation principal est un composite hiérarchique incluant les décès toute cause, les hospitalisations pour IC et le changement dans la performance d’un test de marche de 6 minutes répété entre l’inclusion et le suivi.

Table 2

  Analyse en intention de traiter Analyse pre-COVID
Hospitalisations totales pour IC ou décès cardiovasculaires RR 0.79 (0.62-1.01), p = 0.059 RR 0.75 (0.59-0.96), p = 0.024
Nombre total d’hospitalisation pour IC RR 0.74 (0.58-0.94), p = 0.013 RR 0.70 (0.55-0.90), p = 0.005
Décès cardiovasculaires HR 0.96 (0.70-1.32), p = 0.81 HR 0.94 (0.68-1.29), p = 0.69
Première hospitalisation pour IC ou décès cardiovasculaires HR 0.80 (0.66-0.98), p = 0.030 HR 0.79 (0.65-0.97), p = 0.023
Hospitalisations totales pour cause CV ou décès CV RR 0.80 (0.64-1.00), p = 0.050 RR 0.77 (0.62-0.97), p = 0.024

C- Une place désormais incontournable dans les recommandations internationales sur l’insuffisance cardiaque

Le premier point concerne évidemment le dépistage de la carence martiale, qui est fortement recommandé depuis 2016 (recommandation de classe I), qui utilise les dosages de ferritinémie et le CST et ceci de façon répétée au fil du temps pour tous les patients ayant une insuffisance cardiaque, anémique ou pas.

Le second point concerne les insuffisants cardiaques ambulatoires, stables mais symptomatiques et avec une FEVG ≤ 45 %. Depuis 2016 déjà, il est conseillé de corriger la carence martiale par carboxymaltose ferrique intraveineux, avec une recommandation de classe IIa. Les modalités de prescription sont rappelées dans le 1er chapitre.

Le dernier et nouveau point concerne les insuffisants cardiaques hospitalisés pour décompensation et ayant une FEVG < 50 %. Suite aux résultats de l’essai AFFIRM-AHF publiés fin 2019, les nouvelles recommandations internationales 2021 recommandent de corriger aussi la carence martiale de ces patients par carboxymaltose ferrique intraveineux avant leur sortie de l’hôpital si possible.

Ces recommandations ne couvrent pas tout le spectre des patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Pour ce qui est de l’insuffisance cardiaque avec FEVG préservée (≥ 50 %), il n’y a pour l’instant pas de données, mais des études en cours, tel l’essai FAIR-HFpEF (NCTNCT03074591), qui ne testera néanmoins qu’un impact sur les capacités fonctionnelles. La définition biologique de la carence martiale reste relativement arbitraire et pourrait être mieux définie à l’avenir afin de mieux refléter la carence en fer au sein des tissus concernés tel le myocarde ou les muscles squelettiques.

Bibliographie

  1. Lewis GD, Malhotra R, Hernandez AF, et al; NHLBI Heart Failure Clinical Research Network. "Effect of oral iron repletion on exercise capacity in patients with heart failure with reduced ejection fraction and iron deficiency: the IRONOUT HF randomized clinical trial". JAMA. 2017;317:1958–1966.
  2. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, et al; FAIR-HF Trial Investigators. "Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency". N Engl J Med. 2009;361:2436–2448.
  3. Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, et al; CONFIRM- HF Investigators. "Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency†". Eur Heart J. 2015;36:657–668.
  4. van Veldhuisen DJ, Ponikowski P, van der Meer P, et al; EFFECT-HF Investigators. "Effect of ferric carboxymaltose on exercise capacity in patients with chronic heart failure and iron deficiency". Circulation. 2017;136:1374–1383.
  5. Anker SD, Kirwan BA, van Veldhuisen DJ, et al. "Effects of ferric carboxymaltose on hospitalisations and mortality rates in iron-deficient heart failure patients: an individual patient data meta-analysis". Eur J Heart Fail. 2018;20:125–133.
  6. Ponikowski P, Kirwan BA, Anker SD, et al; AFFIRM-AHF Investigators. "Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial". Lancet. 2020;396:1895–1904.

 

 

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