Comment intégrer les nouvelles approches pharmacologiques de l’insuffisance cardiaque dans nos prescriptions ?

Publié le vendredi 23 octobre 2020
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Patrick Henry

Auteur :

Patrick Henry
Hôpital Lariboisiere, AP-HP, Université de Paris

 

 Les insuffisants cardiaques diabétiques : un incoutournable 

Le premier groupe qui peut prétendre bénéficier des résultats concernant les iSGLT2 sont les diabétiques insuffisants cardiaques car cette classe thérapeutique exerce un double effet de correction de l’équilibre diabétique et de traitement de l’insuffisance cardiaque. La question qu’on peut se poser est de savoir si on doit réserver ces molécules aux diabétiques présentant une dysfonction ventriculaire ? Dans l’étude DECLARE qui a inclus des patients diabétiques après un accident coronaire mais également des patients en prévention primaire, le bénéfice sur le critère principal de jugement (décès ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) parait homogène qu’on soit dans le groupe ayant un antécédent cardiovasculaire ou simplement des facteurs de risque et en présence ou non d’une histoire d’insuffisance cardiaque. (Figure 1)

Figure 1 : critère primaire d’efficacité (décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) dans l’étude DECLARE en fonction des sous groupes (ASCVD : antécédent cardio-vasculaire - MRF : facteurs de risque multiples)

Ceci laisse penser que les diabétiques dans leur globalité semblent bénéficier des iSGLT2 sur un plan cardiovasculaire. La prescription de ces molécules se fera dans le cadre d’une stratégie diabétologique. La Société Européenne de Cardiologie associée à la Société Européenne de Diabétologie ont proposé que ces molécules soient prescrites en première intention chez les diabétiques à risque d’insuffisance cardiaque (1). En effet, il s’agit de la première classe d’antidiabétiques à montrer sans discussion une diminution significative d’évènements cardiovasculaires graves (les résultats concernant la metformine étant discutables). Il est probable qu’il faudra chercher dans le futur à affiner quels patients diabétiques sans antécédents d’insuffisance cardiaque bénéficient le plus de ce type de traitement. Le dosage systématique du BNP chez les patients diabétiques est une option qui pourrait permettre d’affiner la population cible et qu’il faudra évaluer. Dans l’étude STOP-HF, les patients présentant un BNP> 50 ng/L bénéficiaient d’une approche thérapeutique cardiovasculaire renforcée en l’absence d’insuffisance cardiaque patente (2).

Insuffisance cardiaque avec altération de la FEVG

Les résultats de DAPA-HF et EMPEROR-Reduced paraissent clairs; l’addition d’un inhibiteur SGLT2 à un traitement optimal diminue le critère combiné associant décès cardiovasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Dans ces études, les iSGLT2 ont été introduits en plus d’un traitement optimal intégrant bloqueurs du Système Rénine Angiotensine, bêtabloquants, bloqueurs des récepteurs à l’aldostérone voire ARA2 +inhibiteurs de la néprilysine (voir tableau).

  DAPA-HF EMPEROR-reduced
IEC (%) 56.5

 

69

ARA 2 (%) 27.5
Beta bloquants (%) 96 95
Bloqueurs mineralocorticoides (%) 71 71.2
Inhibiteurs néprilysine (%) 10.7 19

Tableau 1 : co-traitements avec les autres classes dans les études DAPA-HF et EMPEROR-reduced

La question qui va se poser est de savoir à quel moment introduire les iSGLT2.  Le fait que les 2 études aient été réalisées en addition au traitement considéré comme optimal au moment où elles ont débuté plaide pour un respect de la priorité historique. D’un autre côté, les analyses de sous-groupes (qui ne sont que des analyses de sous-groupes et ont donc une puissance limitée) montrent par exemple que le bénéfice de la dapagliflozine est similaire que les patients soient ou pas traités par inhibiteurs des récepteurs aux minéralocorticoides ou sacubitril/valsartan. Ceci pourrait laisser penser de prime abord que l’ordre des traitements importe peu. 

Figure 2 : bénéfice du traitement par empagliflozine dans EMPEROR-reduced en fonction ou pas de la coexistence d’un traitement par inhibiteurs des récepteurs des minéralocorticoïdes (MRA) ou valsartan et inhibiteurs de la néprilysine (ARNi).

Malheureusement, ce type d’analyse n’a finalement que peu d’intérêt car la comparabilité des groupes est inconnue. Par exemple, le pronostic des patients sous sacubitril/valsartan n’est probablement pas similaire aux autres. Il est peu probable que des études se focalisant sur des associations thérapeutiques spécifiques soient réalisées à court terme pour permettre de répondre à ce questionnement.

L’autre solution serait de cibler, comme ceci est fait dans l’HTA, des comorbidités qui permettent de faire basculer le choix. Par exemple la présence d’une insuffisance rénale est un frein à la prescription des antagonistes des récepteurs aux mineralocorticoides mais pourrait constituer une indication de choix pour les iSGLT2 qui ont montré une néphroprotection importante dans DAPA-CKD – même si actuellement l’insuffisance rénale sévère est une contre-indication à l’utilisation de cette classe. Le même raisonnement pourrait être tenu avec la resynchronisation qui tient compte de la largeur des QRS mais également les bêtabloquants, dans une moindre mesure, où la fréquence cardiaque constitue un élément d’orientation. On assisterait alors à une prescription « à la carte » qui devrait nécessairement être validée au moins par l’analyse de cohortes observationnelles.

Insuffisance cardiaque avec FEVG préservée

Dans ce cadre, aucun essai randomisé contrôlé de phase 3 n’a réussi a apporté de preuve définitive sur l’efficacité des classes thérapeutiques utilisées en cas de FEVG réduite, même. La raison principale est probablement que ce cadre nosologique regroupe des maladies différentes mais également des patients avec un âge plus avancé et d’autres comorbidités qui rendent difficile l’analyse de mortalité. Les résultats à venir concernant les iSGLT2 dans l’IC-FEP (DELIVER, EMPEROR-Preserved) sont donc très attendus ce d’autant que ces molécules cibles des voies très différentes des modulateurs de systèmes neurohormonaux.

D'autres classes thérapeutiques développées en parallèle

Les avancées thérapeutiques récentes dans l’IC ne s’arrêtent pas aux iSGLT2. L’essai randomisé contrôlé VICTORIA-HF (4) a comparé l’addition du vericiguat à celle d’un placebo chez 5050 l’IC-FER avec des critères de sévérité plus marqués que dans les essais avec les iSGLT2 puisque les patients devaient notamment avoir été hospitalisé pour IC récemment et avaient des taux de NTproBNP plus élevés à l’inclusion. Le vericiguate est un stimulateur oral de la guanylate cyclase soluble qui produit du GMPc, médiateur de la vasodilatation et de la natriurèse. Après un suivi médian de 10,8 mois, le critère associant décès cardiovasculaires ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque était significativement diminué de 10% chez les patients principalement par diminution de l’insuffisance cardiaque. Ce bénéfice était essentiellement lié à la baisse des hospitalisations alors que la mortalité cardiovasculaire n’était pas modifiée. Un bon point était la bonne tolérance, y compris tensionnelle.

Par ailleurs, viennent d’être annoncés les résultats positifs de l’essai GALACTIC-HF. Cet essai a testé sur une population assez proche de celle de l’essai VICTORIA, l’omecamtiv mecarbil qui est un activateur de la myosine cardiaque. Selon le communiqué de presse, l’addition de cette molécule à un traitement préalablement optimisé est associée à une diminution du critère combiné insuffisance cardiaque et décès cardio-vasculaire. À nouveau le bénéfice semble être essentiellement lié à la réduction des hospitalisations plutôt qu’à celle de la mortalité cardio-vasculaire. Les résultats complets seront présentés et publiés en 2021.

Conclusion

Avoir plus de choix thérapeutiques est une excellente nouvelle mais pose des questions. Dans quel ordre introduire ces traitements et pour quelles catégories de patients ? Si il semble que les iSGLT2 puissent être prescrits chez la plupart des patients avec IC-FER, les autres molécules -vericiguate et omecamtiv- feront probablement l’objet d’une stratégie plus ciblée. Ce sera tout l’enjeu des futures recommandations des sociétés savantes. La réalisation de registres prospectifs dits « de vrai vie » aidera aussi à une meilleure compréhension de cette escalade thérapeutique. Par ailleurs, il faudra analyser l’impact de cet enrichissement de notre arsenal thérapeutique sur l’observance, la tolérance et la qualité de vie de nos patients sur le moyen et long terme.

Références bibliographiques

  1. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur. Heart J. 2020;41:255–323.
  2. Ledwidge M, Gallagher J, Conlon C, et al. Natriuretic peptide-based screening and collaborative care for heart failure: the STOP-HF randomized trial. JAMA 2013;310:66–74.
  3. Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–1620.
  4. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2020;382:1883–1893.

 

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