Bénéfices et challenges de l’enquête familiale dans les maladies génétiques rares : leçons issues de la maladie de Fabry

Une enquête familiale chez les apparentés de patients atteints d’une maladie génétique rare peut permettre de diagnostiquer des patients à un âge plus jeune, leur permettant de recevoir une thérapie spécifique avant l’apparition de lésions organiques irréversibles. 

Les patients atteints de cardiopathies génétiques rares connaissent souvent des retards diagnostiques importants, pouvant négativement impacter leur prise en charge et retarder leur mise sous traitement. Une enquête familiale des patients connus peut accélérer le diagnostic de la maladie génétique chez les apparentés à un âge plus jeune.

La maladie de Fabry est une maladie génétique liée au chromosome X due au déficit en enzyme alpha-galactosidase causé par des variants pathogènes du gène GLA. A l’âge adulte, elle se complique dans les deux sexes de cardiomyopathie hypertrophique avec fibrose arythmogène et troubles de la conduction, d’insuffisance rénale chronique et d’accidents vasculaires cérébraux. Un retard diagnostique est fréquent, parfois supérieur à deux décennies, en raison de la rareté de la maladie et la non-spécificité de ses symptômes.

La combinaison d'une enquête familiale (conseil génétique) et du génotypage en cascade (après recueil du consentement éclairé) des apparentés à risque d’un cas index représente un outil performant pour dépister précocement d’autres patients et permettre leur accès aux thérapies spécifiques.

Si l’enquête familiale semble la stratégie la plus efficace pour diagnostiquer les apparentés atteints, elle n’est pas encore systématiquement mise en œuvre. Le conseil scientifique international pour le dépistage familial de la maladie de Fabry (International Fabry Family Screening Advisory Board) composé de 19 généticiens experts originaires de 15 pays et 4 continents a conduit une recherche bibliographique exhaustive selon une méthodologie PRISMA colligeant 82 publications mentionnant l’implémentation d’une enquête familiale dans la maladie de Fabry. Mille sept cent quarante-quatre apparentés atteints furent diagnostiqués à partir des 365 cas index soit une moyenne de 4,8 par proposant. Près des deux tiers (65 %) des apparentés atteints étaient des femmes en conformité avec les lois de la génétique formelle (Germain DP and Jurca-Simina IE, in Neurometabolic Hereditary Diseases of Adults, Springer 2018). Ce travail suggère que les enquêtes familiales conduisent à l'identification d’un nombre significatif de patients qui ignoraient leur maladie génétique et les recommandations les plus récentes pour la prise en charge de la maladie de Fabry soulignent l'importance de l’enquête familiale.

Mise en œuvre pratique d'une enquête familiale dans la maladie de Fabry : construire un arbre généalogique

Il est important que les cardiologues libéraux connaissent et se conforment au décret 2013-527 du 20 juin 2013 sur l’information de la parentèle de leurs patients atteints de cardiopathies génétiques.

Lorsqu'ils soignent un patient avec une cardiopathie génétique rare telle que la maladie de Fabry, les cardiologues libéraux ou hospitaliers peuvent construire un arbre généalogique selon un format standard indiquant clairement les patients au diagnostic confirmé, les personnes ayant déjà bénéficié d’un test génétique dont le résultat s’est avéré négatif et les sujets à risque restant à tester. Une fois les symboles et les notations assimilés, l’arbre généalogique constituera en retour pour eux le moyen idéal pour retrouver les antécédents de leurs patients et visualiser aisément les individus à risque dans les familles. Pour la maladie de Fabry, compte tenu de l’hérédité liée au chromosome X, il est ainsi essentiel que toutes les apparentées à risque d’un cas index se voient proposer un test génétique.

Enquête familiale et tests génétiques des apparentés des patients porteurs de CMH peuvent favoriser un diagnostic plus précoce de patients atteints de cardiopathies génétiques évolutives traitables. Actuellement, l’implémentation de l’enquête familiale dans la maladie de Fabry est sous-optimale. La sensibilisation des cardiologues peut passer par des programmes de formation à la génétique lors de congrès ou dans le cadre de séminaires/webinaires en ligne et la création de livrets éducatifs afin de faciliter la communication sur l’enquête familiale entre les cardiologues et leurs patients et entre les patients et leurs familles en aidant à expliquer son intérêt et à surmonter la stigmatisation d'un diagnostic de maladie rare.

Références

Pour en savoir plus :

Dominique P. Germain, Sergey Moiseev, Fernando Suárez-Obando, Faisal Al Ismaili, Huda Al Khawaja, Gheona Altarescu, Fellype C. Barreto, Farid Haddoum, Fatemeh Hadipour, Irina Maksimova, Mirelle Kramis, Sheela Nampoothiri, Khanh Ngoc Nguyen, Dau-Ming Niu, Juan Politei, Long-Sun Ro, Dung Chi Vu, Nan Chen, Sergey Kutsev. "The benefits and challenges of family genetic testing in rare genetic diseases – lessons from Fabry disease". Mol Genet Genom Med 2021; 9: e1666.

Retrouvez l'intégralité du dossier spécial "Maladie de Fabry : au-delà de l'atteinte cardiaque"

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