AOD et maladie thromboembolique veineuse : traitement à la phase aigue

Mis à jour le mardi 2 mars 2021
Antonin Trimaille

Auteur :

Antonin Trimaille
CCF, CHU de Strasbourg

Les AOD représentent une classe de médicaments anticoagulants inhibant directement un facteur précis de la coagulation : la thrombine (facteur IIa) pour le Dabigatran et le facteur Xa pour l’Apixaban, l’Edoxaban et le Rivaroxaban. Du fait de leur biodisponibilité et de leur pharmacocinétique, les AOD ne nécessitent pas de monitorage de leur efficacité. Les résultats des essais cliniques de phase III ont permis de démontrer leur efficacité et leur sécurité d’emploi en comparaison aux anti-vitamine K (AVK) à la phase aiguë de la maladie thromboembolique veineuse. Le critère d’efficacité est la récidive des évènements thrombo-emboliques et le critère de sécurité est la survenue de saignements. Ces différents essais sont résumés dans le Tableau 1 :

  • Les études RE-COVER (1) et RE-COVER II (2) ont validé l’utilisation du Dabigatran à la posologie de 150 mg x2/jour introduit après 5 jours de traitement par héparine ;
  • Les études EINSTEIN-DVT (3) et EINSTEIN-PE (4) ont validé le traitement par Rivaroxaban à la posologie de 15 mg x2/jour pendant les 3 premières semaines de traitement puis 20 mg/jour au long cours ;
  • L’étude AMPLIFY (5) a validé le traitement par Apixaban à la dose de 10 mg x2/jour pendant les 7 premiers jours puis 5 mg x2/jour au long cours ;
  • L’étude HOKUSAI-VTE (6) a validé l’utilisation de l’Edoxaban à la posologie de 60 mg x1/jour après 5 jours de traitement par héparine (30 mg x1/jour si clairance de la créatinine entre 30 et 50 mL/min ou poids < 60 kg). A noter que l’Edoxaban n’est pas disponible actuellement en France.

Une méta-analyse publiée en 2014 a reprise l’ensemble de ces études et a montré un taux d’incidence du critère de jugement principal d’efficacité de 2.0% chez les patients sous AOD et de 2.2% pour ceux sous AVK (risque relatif (RR) 0.88, intervalle de confiance à 95% (IC95%) 0.74-1.05) (7). Des saignements majeurs sont survenus chez 1.1% des patients sous AOD et chez 1.7% des patients sous AVK (RR 0.60, IC95% 0.41-0.88) avec notamment une réduction significative du taux d’hémorragie intra-crânienne et de saignements fatals sous AOD. Par contre, le risque de saignements digestifs est comparable entre AOD et AVK.

Fort de ces données, les dernières guidelines européennes sur la prise en charge de l’embolie pulmonaire ont recommandé l’utilisation des AOD en première intention de préférence aux AVK (recommandation de classe IA), en dehors de l’embolie pulmonaire à haut risque où une anticoagulation parentérale doit être utilisée au cours des premiers jours dans la mesure où cette situation était exclue des études princeps sur les AOD (8).

Néanmoins, certaines situations persistent au cours desquelles l’utilisation des AOD n’est pas recommandée :

  • L’insuffisance rénale sévère : en se basant sur les critères d’exclusion des essais cliniques, les AOD ne doivent pas être utilisés en cas de clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft et Gault < 30 mL/min pour le Rivaroxaban et en cas de clairance < 25 mL/min pour l’Apixaban ;
  • Le syndrome des antiphospholipides au cours duquel le Rivaroxaban a montré une moindre efficacité sur le risque thromboembolique en comparaison avec les AVK (9).
  • En conclusion, les AOD sont désormais validés et recommandés en première intention dans le traitement en aiguë de la maladie thromboembolique veineuse, en dehors de certaines situations particulières (instabilité hémodynamique initiale, insuffisance rénale sévère, syndrome des antiphospholipides).

En conclusion, les AOD sont désormais validés et recommandés en première intention dans le traitement en aiguë de la maladie thromboembolique veineuse, en dehors de certaines situations particulières (instabilité hémodynamique initiale, insuffisance rénale sévère, syndrome des antiphospholipides).

Tableau 1. Résumé des essais cliniques ayant étudié les anticoagulants oraux directs à la phase aiguë de la maladie veineuse thromboembolique.

Médicament Etudes Design Bras Critère d’efficacité Critère de sécurité
Dabigatran RE-COVER MTEV aigue, non infériorité, double aveugle
N=2539
Anticoagulant parentéral pendant au moins 5 jours puis Dabigatran 150 mg x2/jour
vs HBPM/AVK
Récidive de MTEV ou EP fatal
Dabigatran 2.4%
AVK 2.1%
Saignement majeur
Dabigatran 1.6%
AVK 1.9%
RE-COVER II MTEV aigue, non infériorité, double aveugle
N=2589
Anticoagulant parentéral pendant au moins 5 jours puis Dabigatran 150 mg x2/jour
vs HBPM/AVK
Récidive de MTEV ou EP fatal
Dabigatran 2.3%
AVK 2.2%
Saignement majeur
Dabigatran 1.2%
AVK 1.7%
Rivaroxaban EINSTEIN-DVT TVP, non infériorité, ouvert
N=3449
Rivaroxaban 15 mg x2/jour pendant 3 semaines puis 20 mg/jour
vs HBPM/AVK
Récidive de MTEV ou EP fatal
Rivaroxaban 2.1%
AVK 3.0%
Saignement majeur ou cliniquement relevant
Rivaroxaban 8.1%
AVK 8.1%
EINSTEIN-PE EP, non infériorité, ouvert
N=4832
Rivaroxaban 15 mg x2/jour pendant 3 semaines puis 20 mg/jour
vs HBPM/AVK
Récidive de MTEV ou EP fatal
Rivaroxaban 2.1%
AVK 1.8%
Saignement majeur ou cliniquement relevant
Rivaroxaban 10.3%
AVK 11.4%
Apixaban AMPLIFY MTEV aigue, non infériorité, ouvert
N=5395
Apixaban 10 mg x2/jour pendant 7 jours puis 5 mg x2/jour
vs HBPM/AVK
Récidive de MTEV ou EP fatal
Apixaban 2.3%
AVK 2.7%
Saignement majeur
Apixaban 0.6%
AVK 1.8%
Edoxaban HOKUSAI-VTE MTEV aigue, non infériorité, double aveugle
N=8240
Anticoagulant parentéral pendant au moins 5 jours puis Edoxaban 60 mg/jour (30 mg/jour si ClCr 30-50 mL/min ou poids <60 kg)
vs HBPM/AVK
Récidive de MTEV ou EP fatal
Edoxaban 3.2%
AVK 3.5%
Saignement majeur ou cliniquement relevant
Edoxaban 8.5%
AVK 10.3%

Abréviations : AVK, anti-vitamine K ; ClCr, clairance de la créatinine ; EP, embolie pulmonaire ; HBPM, héparine de bas poids moléculaire ; MTEV, maladie thromboembolique veineuse ; TVP, thrombose veineuse profonde.

Références

  1. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342–52.
  2. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti P, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014;129:764–72.
  3. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499–510.
  4. Büller HR, Prins MH, Lensin AWA, Decousus H, Jacobson BF, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366:1287–97.
  5. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369:799–808.
  6. Büller HR, Décousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369:1406–15.
  7. van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, Dekkers OM, Klok FA, Huisman MV. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2014;12:320–8.
  8. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing G-J, Harjola V-P, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2019;31.
  9. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, Jose SP, Hoxha A, Ruffatti A, et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood 2018;132:1365–71.

 

Retrouvez l'intégralité du dossier spécial "AOD, quelles sont les nouvelles indications ?"

 

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