AHA 2022 : l'étude Ocean(a)-DOSE

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“Ocean(a)-DOSE Trial: primary results”, présenté à l’AHA 2022 par Michelle O'Donoghue (Etats-Unis), dimanche 6 novembre 2022.

Messages clés

• L'Olpasiran, un ARNsi, dosé à 75 mg, administré sous forme d'injections en série à au moins 3 mois d'intervalle, réduit la concentration de Lp(a) de plus de 95 % chez les patients atteints d'une maladie athéroscléreuse cardiovasculaire (ASCVD) établie.
• Certaines doses réduisent les concentrations de lipoprotéine(a) jusqu'à 100 % !
• La tolérance est bonne avec des réactions au site d'injection et des réactions d'hypersensibilité de gravité légère et de résolution spontanée sans traitement.

Introduction

• Plusieurs études ont bien démontré que des niveaux élevés de lipoprotéine(a) [Lp (a)] sont une cause importante de maladie coronaire et d'autres formes de maladie cardiovasculaire d’athérosclérose. En effet, des niveaux élevés de Lp(a) sont l'anomalie lipoprotéique la plus courante chez les hommes atteints de maladie coronaire avant l'âge de 50 ans et les femmes avant l'âge de 60 ans. Environ 20 % des personnes atteintes de maladie cardiovasculaire d’athérosclérose ont des niveaux élevés de Lp(a) !
• Cependant, il n'existe actuellement pas de thérapies approuvées pour abaisser spécifiquement la Lp (a). En effet, le taux de Lp(a) ne change pas avec les Statines et n'est pas affecté par l'Ezétimibe !
• Il est intéressant de noter que la Lp (a) peut diminuer chez certains patients traités avec un inhibiteur de PCSK9. De plus, il existe des données montrant que les patients qui ont connu une réduction de la Lp (a) avec le cholestérol LDL ont bénéficié davantage du traitement par l'inhibiteur de PCSK9. À noter que les inhibiteurs de PCSK9 peuvent réduire la Lp(a) d'environ 25 à 35 %.
• Ainsi, l’objectif de cette étude de phase II était d’évaluer l’intérêt d’une réduction de la Lipoprotéine(a) par un ARN interférant, l’Olpasiran.

Objectif de l'étude

Évaluer l’efficacité en prévention secondaire d’un ARN interférant, l’Olpasiran, sur la réduction de la Lipoprotéine(a) chez des patients avec maladie cardiovasculaire d’athérosclérose connue et des taux élevés de Lipoprotéine(a).

Design

Étude randomisée répartissant les patients pour recevoir soit un placebo, soit l'une des quatre doses d'Olpasiran : 10 mg, 75 mg ou 225 toutes les 12 semaines ou 225 mg toutes les 24 semaines.

Figure 1 : schéma de l'étude

Population

Patients en prévention secondaire avec une maladie athéromateuse connue et un taux de Lp(a) élevé > 150 nmol/L

Critères de jugement

Le critère de jugement principal était la réduction du taux de Lp(a).

Les critères de jugement secondaires étaient la réduction du LDL-c et de l'Apolipoprotéine B (apoB).

Résultats

• Au total, 281 patients randomisés (âge moyen 61,9 ans ; 32,0 % de femmes) avec au départ une concentration médiane de Lp(a) de 260,3 nmol/L et un taux médian de cholestérol LDL était de 67,5 mg/dL.
• Les patients de l'essai ont été bien traités par un traitement médical, 88 % d'entre eux prenant des statines, dont 61 % prenant des statines à haute intensité. Plus de la moitié prenaient de l'Ezétimibe et 23 % prenaient un inhibiteur de PCSK9.
• Dans le "groupe placebo" : les taux de Lp(a) ont augmenté de 3,6 % après 36 semaines.
• Dans les "groupes Olpasiran":
  • Pour les patients traités par Olpasiran 10 mg, 75 mg et 225 mg administrés toutes les 12 semaines, les réductions en pourcentage ajustées au placebo des concentrations de Lp(a) étaient de 70,5 %, 97,4 % et 101,1 %, respectivement.
  • Pour ceux qui prenaient la dose de 225 mg toutes les 24 semaines, le pourcentage de réduction ajusté au placebo par rapport au départ était de 100 %.
  • Parmi ceux ayant reçu la dose de 10 mg toutes les 12 semaines, 66,7 % ont atteint une concentration de Lp(a) inférieure à 125 nmol/L.
  • Aux doses de 75 mg et 225 mg toutes les 12 semaines, 100 % sont passés en dessous de ce seuil.
  • À la dose de 225 mg administrée toutes les 24 semaines, 98,1 % ont atteint une concentration de Lp(a) inférieure à 125 nmol/L.

Figure 2 : Résultats principaux de l’étude avec une réduction importante de la concentration de Lp(a) sous des doses croissantes d’Olpasiran

• Il y avait également des réductions significatives du cholestérol LDL et de l'Apolipoprotéine B (apoB). Pour les doses de 10 mg, 75 mg, 225 mg et 225 mg (Q24W), les réductions en pourcentage ajustées au placebo étaient de 23,7 %, 22,6 %, 23,1 % et 24,8 %. Avec l'apoB, les baisses ajustées au placebo étaient de 18,9 %, 16,7 %, 17,6 % et 18,8 %, respectivement.
• Enfin, la tolérance était bonne avec des réactions au site d'injection et des réactions d'hypersensibilité associées plus fréquemment à la prise d'Olpasiran. Ceux-ci ont été décrits comme étant de gravité légère et de résolution spontanée sans traitement.

Figure 3 : Résultats sur la tolérance de l’Olpasiran

Conclusion

Cette étude de phase II est de petit effectif, mais l'Olpasiran, n'a été associé à aucun effet indésirable et renforce un intérêt grandissant pour un groupe de thérapeutique en plein essor qui abaissent la Lp (a), et qui, selon plusieurs données récentes pourra réduire le risque de maladie cardiovasculaire.

Commentaires en sortie de session

Dans les recommandations américaines pour le traitement de l'hypercholestérolémie, une Lp(a) élevée est considérée comme un facteur augmentant le risque pour aider les médecins et les patients à prendre une décision éclairée concernant le traitement hypocholestérolémiant standard.

Dans les recommandations européennes, les experts recommandent de vérifier la Lp(a) pour la stratification du risque cardiovasculaire chez les individus au moins une fois au cours de la vie du patient, bien que la recommandation soit relativement faible.

Après les résultats spectaculaires des inhibiteurs de PCSK9, cette étude met l’accent sur une nouvelle cible de traitement spécifique permettant de cibler la Lp(a) directement avec probablement une évolution des recommandations rapidement dès les premiers résultats de phase III positifs dans les prochaines années…

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