EXPLORER-LTE : effets favorables à long terme du mavacamten, un inhibiteur de la myosine, dans la myocardiopathie hypertrophique obstructive (CMHO)

Mis à jour le jeudi 14 avril 2022
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D'après la présentation de F. Rader (Los Angeles, USA) durant l'ACC 2022

A.A. Hagège

Auteur :
Pr Albert Hagège
Paris

 

 

En direct de l'ACC 2022

Updated cumulative results of treatment with mavacamten from the EXPLORER-LTE cohort of the MAVA-LTE study in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy.

F. Rader, et al. (Los Angeles, USA), Late Breaking Trials ACC 2022

ACC 2022

Contexte

Dans la cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO), le traitement fait appel à des médicaments efficaces sur le gradient mais non validés par de grandes études (bêtabloquant ou verapamil, éventuellement associés au disopyramide) ou dans les formes résistantes aux techniques d’ablation septale. Le mavacamten est un inhibiteur allostérique oral sélectif de la myosine cardiaque, premier d’une nouvelle classe thérapeutique, qui réduit la contractilité en inhibant l’ATP-ase de la myosine source de la formation excessive des ponts myosine-actine caractéristique de la CMH. Les données précliniques ont montré que mavacamten réduit la contractilité, fait disparaitre l’obstruction, et, s'il est administré tôt, atténue le développement de l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) avec une diminution dose-dépendante et réversible de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG).

EXPLORER-HCM (Olivotto, et al, Lancet 2020;396:759–69), le plus grand essai clinique randomisé jamais réalisé dans la CMH (251 patients non traités par disopyramide), avait démontré un effet thérapeutique spectaculaire de mavacamten à 30 semaines sur tous les critères d'évaluation, avec une diminution de l’obstruction rapide et soutenue (complète à l’effort dans 57 % des cas et sous le seuil de 50 mmHg à partir duquel on discute une ablation septale dans 74 % des cas), avec une amélioration des symptômes (50 % des patients devenant asymptomatiques), de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie à 30 semaines par rapport au placebo, avec un profil de sécurité similaire au placebo.

Design de l'étude

Figure 1 : Design de MAVA-LTE

MAVA-LTE est une étude encore en cours, sur une durée prévue de 5 ans, incluant la plupart des patients inclus dans EXPLORER-HCM, tous (ceux qui étaient sous placebo également) recevant alors du mavacamten à la dose initiale de 5mg (les doses étaient réalignées à cette posologie), en ouvert (tous les patients étant sous traitement), mais en aveugle de la dose administrée. L’étude présentée à l’ACC avait pour objectif de présenter des résultats intermédiaires sur l'efficacité et l'innocuité à long terme du produit.

Les ajustements de doses aux semaines 4, 8 et 12 étaient basés sur les mesures échocardiographiques sur site des gradients sous aortique au Valsalva et de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG). Un ajustement de dose était également possible à la semaine 24 après évaluation échocardiographique sur site du gradient post-effort, avec comme critères d'arrêt temporaire une FEVG < 50 % et/ou une concentration plasmatique minimale de mavacamten ≥ 1 000 ng/mL et/ou augmentation du QTcF > 15 %.

Résultats

Figure 2 : effets remarquables du mavacamten sur l’obstruction de repos et après valsalva

Ont été inclus 231 patients (âge moyen 60 ans, sous bêtabloqueur dans 75.8 %, verapamil dans 16.5 %, en classe NYHA II/III dans 93,9 % des cas, avec gradient de repos de 48.3+31.9 mmHg et au valsalva de 69.5+33.3 mmHg). À 48 et 64 semaines, respectivement 83 et 85 % des patients recevaient 10 mg de mavacamten.

À la semaine 48, 67,5 % des patients (139/206) se sont améliorés d’au moins 1 classe NYHA, dont 15 (7,3 %) de 2 classes NYHA, avec des diminutions rapides et spectaculaires des gradients de repos et après valsalva (qui atteignent en fin d'étude en moyenne environs 10 mmHg et moins de 20mmHg au valsalva), comme des taux de NT-Pro-BNP.

Les évènements indésirables les plus fréquents (≥ 5 % des patients) étaient bénins et probablement non liés au produit : asthénie (10,4 %), vertiges (10 %), HTA (10 %), céphalées (8,2 %), rhinopharyngite (8,2 %), FA (9,1 % )… À noter la survenue d’une insuffisance cardiaque dans 2.5 % des cas et d’une diminution de FEVG dans 2.5 % des cas également.

Ce sont 26 patients (11 %) qui ont interrompu temporairement le traitement en raison d’une augmentation de l'intervalle QTc > 15 % par rapport à la valeur initiale (n=7-3 %), d’une concentration ≥1000 ng/mL (n=10-4,3 %) et/ou d’une FEVG < 50 % (n=12-5,2 %, dont seulement 2 considérés comme liés au produit), mais par la suite 20 patients sur 26 (77 %) ont repris et continuer à suivre le traitement.

Figure 3 : effets du mavacamten sur la FEVG et les taux de NT-ProBNP

Conclusion

Dans la CMHO symptomatique réfractaire au traitement médical, mavacamten, à une posologie adaptée aux mesures échocardiographiques, améliore la classe NYHA et taux de NT-proBNP à 48 semaines et au-delà, résultats cohérents avec ceux de EXPLORER-HCM. Le produit est en général bien toléré, avec une incidence de patients avec FEVG < 50 % pas plus élevée que précédemment rapportée, toujours réversible et sans séquelle. 

 

 

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