EXPLORER-HCM : mavacamtem, un inhibiteur sélectif de la myosine cardiaque, améliore de manière spectaculaire la qualité de vie dans la CMH obstructive

Auteur :
Pr Albert Hagège
Paris

En direct du congrès de l'ACC 2021

D'après la présentation de John A. Spertus et al. (Kansas City, États-Unis) : "Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): health status analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial”. Lancet 2021 (in press) : https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00763-7.

Dans la cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO), l'obstruction sous-aortique est en cause, entre autres, dans la limitation fonctionnelle de la vie courante, souvent invalidante chez ces patients jeunes. Les traitements actuels (bêtabloquant ou vérapamil, éventuellement associés au disopyramide) ne sont pas validés par de grandes études et ne sont que modérément efficaces sur le gradient, faisant alors discuter l’alcoolisation septale en cas de symptômes persistant sous traitement médical optimal. Le mavacamten est un inhibiteur allostérique oral sélectif de la myosine cardiaque, premier d’une nouvelle classe thérapeutique, qui réduit la contractilité en inhibant l’ATP-ase de la myosine source de la formation excessive de ces ponts myosine-actine. 

Méthodes

Pour rappel, EXPLORER-HCM (Lancet 2020;396:759-69) est le plus grand essai clinique randomisé (n=251) jamais réalisé dans la CMHO (gradient ≥50mmHg au repos ou après provocation, symptomatique sous traitement médical optimal), double aveugle mavacamten (2.5, 5, 10, ou 15 mg) vs. placebo durant 30 semaines (suivi d'une période de lavage de 8 semaines). Sous mavacamten, 37% des patients (vs. 17% sous placebo) ont atteint le critère primaire d’efficacité - augmentation >1,5mL/kg/min du pic de VO2 avec amélioration NYHA ou >3mL/kg/min sans aggravation NYHA - avec réduction majeure de l’obstruction provoquée (-48 vs. -11mmHg, p<0,0001) et amélioration marquée des symptômes (50% des patients devenant asymptomatiques). Mavacamten fait de plus disparaître complètement l’obstruction d’effort dans 57% des cas avec une réponse complète (gradient <30mmHg et classe NYHA I) obtenue dans 27% des cas (vs. <1% sous placebo), avec une diminution rapide et soutenue des taux de NT-proBNP et troponine.

Cette analyse secondaire pré-spécifiée a porté sur 251 patients (mavacamten 123, placebo 88) avec comme critère de jugement principal les scores Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), à l’inclusion, puis à 6, 12, 18 et 30 semaines (fin du traitement), ainsi qu'à 38 semaines (fin de l'étude). Le KCCQ est un questionnaire auto-administré de 23 items qui quantifie la fonction physique, les symptômes, le retentissement social et la qualité de vie ; c’est une mesure bien validée de l'état de santé des patients, spécifique à la maladie. À 30 semaines, la variation du score KCCQ-OS est en moyenne de 9,1 points plus élevée (meilleure) sous mavacamten (moyenne 14,9+15,8  vs 5,4+13,7; P<.0001), avec des bénéfices similaires observés dans toutes les sous-échelles du KCCQ, avec une amélioration très importante (>20 points sur l'échelle KCCQ) chez 36% des patients (vs. 15% sous placebo), soit une différence absolue de 21% (IC95%=8,8-33,4), 5 patients seulement étant à traiter pour observer une telle amélioration. Ces gains disparaissent complètement après arrêt du traitement.

Conclusion

EXPLORER-HCM est une avancée majeure (qualifiée de révolutionnaire par la FDA)  dans la prise en charge des patients atteints de CMHO, l’effet thérapeutique de mavacamten étant spectaculairement démontré sur tous les critères d'évaluation, primaires comme secondaires, avec une diminution rapide et soutenue du gradient, en faisant une alternative à l’ablation septale. Plus encore, mavacamten améliore remarquablement la qualité de vie des patients présentant une CMHO symptomatique, répondant de manière unique et nouvelle au principal objectif du traitement médical de ces patients.

Figure 1 : score KCCQ sous Mavacamtem ou placebo puis à l’arrêt des interventions

Figure 2 : score KCCQ sous Mavacamtem (bleu) ou placebo (rose)

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