NASH : l'élévation du LDL-cholestérol induite par l'acide obéticholique peut être compensée par une statine

Publié le vendredi 4 août 2017

NEW-YORK, 1er août 2017 (APMnews) - Chez les patients atteints de stéatohépatite non alcoolique (NASH), l'acide obéticholique (Ocaliva*, Intercept) induit une élévation des taux de cholestérol total et LDL qui peut être compensée par la prescription d'une statine, selon les résultats d'une étude de phase II diffusés lundi par le laboratoire.

L'acide obéticholique a été homologué fin 2016 dans l'Union européenne dans le traitement de la cirrhose biliaire primitive. Le traitement est également évalué dans la NASH, maladie qui ne dispose actuellement d'aucun traitement homologué.

En janvier 2014, Intercept avait annoncé l'arrêt prématuré de l'essai de phase II FLINT, évaluant l'intérêt de l'acide obéticholique dans la NASH, "en raison des très bons résultats recueillis lors de l'analyse intermédiaire". A l'époque, Intercept n'avait pas donné l'ordre de grandeur du bénéfice apporté par la molécule dans son communiqué.

Dans FLINT, une hausse inattendue des taux de cholestérol total et LDL avait été constatée. Les perturbations apparentes de ces marqueurs de dyslipidémies devaient être étudiées parce que les patients atteints de NASH présentent déjà un risque relativement élevé de maladie cardiovasculaire, comme le notait fin 2014 les National Institutes of Health (NIH), partenaires de l'essai, dans un communiqué.

L'essai de phase II CONTROL visait à étudier l'effet de l'addition d'une statine au traitement par acide obéticholique sur les dyslipidémies chez les patients atteints de NASH.
Les 84 participants, qui présentaient une fibrose de stade 1 à 4 sans décompensation hépatique, étaient randomisés entre un placebo et trois doses d'acide obéticholique (5mg, 10 mg et 25 mg).

Au bout de quatre semaines, les différents taux de cholestérol sérique étaient mesurés et tous les patients recevaient une statine à faible dose (atorvastatine 10 mg), puis quatre semaines après, la dose de la statine pouvait être augmentée jusqu'à 40 mg. De nouvelles analyses étaient conduites 16 semaines après le début de l'essai. Les patients pouvaient ensuite participer à une phase d'extension de 2 ans.

Les mesures réalisées quatre semaines après l'inclusion confirment l'impact de l'acide obéticholique sur la cholestérolémie.

Le taux de LDL-cholestérol avait significativement progressé dans les trois groupes de patients recevant l'acide obéticholique quatre semaines après l'inclusion.

Dans son communiqué, le laboratoire souligne que cet effet est "rapidement inversé" par l'addition d'atorvastatine 10 mg. Les concentrations sériques de LDL-cholestérol à 8 semaines avaient décliné dans tous les groupes au-dessous du niveau initial, en moyenne de 40-45 mg/dl dans les groupes acide obéticholique et de 48 mg/dl dans le groupe placebo.

Les investigateurs ont rapporté des prurits légers à modérés chez les patients traités par acide obéticholique. La proportion de patients atteints augmentait avec la dose d'acide obéticholique: de 5% avec 5 mg/jour à 55% avec 25 mg/jour. Cet effet indésirable a conduit à un arrêt de traitement chez 2 patients traités par la plus forte dose.

Par ailleurs, le laboratoire indique qu'un patient est décédé d'une insuffisance aiguë rénale et hépatique pendant la phase d'extension de l'essai. Le laboratoire a estimé que l'imputabilité de l'acide obéticholique ne pouvait être écartée. De leur côté, les investigateurs et un comité indépendant consacré au suivi des données de sécurité ont jugé qu'il était peu probable que le décès soit lié à l'acide obéticholique.

L'action Intercept a perdu 13,4% à 116, 91 dollars lundi à la Bourse de New-York. Une baisse de l'action Intercept avait déjà été constatée fin 2015 suite à la diffusion de résultats décevants du même composé chez des patients japonais atteints de NASH.

L'acide obéticholique est évalué dans la même indication dans l'essai de phase III REGENERATE en cours de recrutement.

Source : APM International

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